西湖云谷智药：AI破解AAV递送难题，入局in vivo CAR-T超级赛道，国产基因疗法正当时 | 高榕未来

今年国庆假期，西湖云谷智药创始人、西湖大学生命科学学院PI马丽佳博士在西班牙参加了2025欧洲基因与细胞治疗学会（ESGCT）年会。会上，她和国际同行分享了团队在AAV递送载体和in vivo CAR-T（体内CAR-T）方面的最新成果。

结束演讲后她在朋友圈写道，“以慢病毒和LNP为递送载体的体内CAR-T疗法火爆；随着新技术的突破，我们相信AAV这一经典的体内递送载体会在体内CAR-T领域占据重要地位。 ”

In vivo CAR-T被认为是CAR-T细胞治疗的“下一代革命”，通过在体内直接改造T细胞，让人类的身体成为最智能的细胞制药工厂，大幅简化治疗流程并降低成本。

西湖云谷智药成立于2021年，公司专注于将AI技术深度赋能基因治疗，“是全世界第一个提出AI技术可以用于基因细胞治疗药物研发的团队”；团队以基于AAV（腺相关病毒，Adeno-Associated Virus）的组织特异性递送系统这一基因治疗核心瓶颈为突破口，拓展AAV基因治疗的应用边界。

近期，**西湖云谷智药通过工程化改造AAV变体在体内特异性靶向人体T细胞，**开创性地挖掘了AAV在体内CAR-T领域的应用潜力，有望使基因治疗适应症从罕见病扩展到常见病。

高榕创投在2021年投资了西湖云谷智药天使轮，并继续参与Pre-A轮融资。我们很高兴记录下公司站上全球技术创新的最前沿、孕育突破性成果的这段旅程。

AAV是一种天然存在于人体中的微小、无包膜的单链DNA病毒，凭借高转导效率、强组织与细胞靶向性，以及低免疫原性等显著优势，是目前临床基因治疗研究中应用最为广泛的递送载体。截至2025年，全球已有9款AAV基因疗法正式获批，覆盖多种罕见遗传病。

AAV基因治疗领域的明星药物是诺华于2019年推动上市的Zolgensma，用于治疗一种名为SMA（脊髓性肌萎缩症）的罕见病。这种疾病由SMN1基因缺失或突变引起，Zolgensma用AAV9病毒作为载体，将一个功能性的人类SMN基因副本递送到患者的细胞中，从而起到治疗的效果。该药物每剂的价格高达210万美金，已经是Billion-dollar Drug（十亿美金药物）。

与此同时，Zolgensma的药效和安全问题受到关注。一方面，该疗法需要大剂量给药，静脉注射剂量达1.1x1014vg/kg；更需要关注的是，由AAV9递送的基因药物去到肝脏细胞和真正要作用的中枢神经系统的比例是300:1。因此，Zolgensma有急性严重肝损伤和急性肝衰竭的黑框警告。

马丽佳指出，**“目前AAV基因治疗领域最大的瓶颈是AAV基因递送的体内靶向性问题，即如何把递送的载体更多、更精准地导航到想去的细胞，如中枢神经系统、视网膜、肌肉等而非肝脏。”**因此，团队选择从AAV innovation作为研发切入点。

观察一颗进化了几十亿年的AAV病毒颗粒，能看到表面包裹着一些“凸起”结构，就是AAV的衣壳蛋白（Capsid）。这些凸起的形态、表面电荷、氨基酸组成，很大程度决定AAV进入人体后会优先“导航”到哪些组织细胞。也因此，改造AAV的衣壳蛋白，就能改变AAV靶向性。

人体里有20种常见的氨基酸；下图衣壳蛋白VP3的序列长度为735个氨基酸——相当于一个由735个“字母”组成的“长单词”。因此，**“设计衣壳蛋白的过程，就是在20^735的搜索空间里，找到一个最适配、最能靶向目标细胞的最优氨基酸序列。”**这个过程被马丽佳称作生物大分子领域的“字母搜索”游戏。

“尽管搜索空间巨大，但这是一个有解的问题，有解的原因是现在有很好的AI技术和湿实验技术，让这个字母搜索游戏能够闭环。”

过去几年，西湖云谷智药搭建了一个名为AIdit-CAPSID的平台，即AI驱动的AAV衣壳蛋白进化平台。核心通过四个步骤，来实现AAV变体的进化。

首先，搭建了一个高通量的AAV变体文库；

其次，筛选出其中具有组织特异性的AAV变体；

第三，量化AAV组织特异性，并且生成一个大型的data matrix；

最后，基于上述的大数据矩阵训练AI模型，让模型学习衣壳蛋白特征，进而筛选出哪些AAV变体更值得做下一轮的筛选。

以上构建—筛选—量化—训练的过程形成闭环迭代。

基于这一平台，西湖云谷智药已经进化出多种器官靶向性的AAV变体，绝大多数变体已经在非人灵长类动物中做了验证。

大约两年前，一种能够靶向T细胞的AAV变体引起了马丽佳和团队的注意。“野生型AAV对T细胞有一定的转导能力，如果能通过改造衣壳蛋白获得特异性感染T细胞的AAV变体，那么就有机会应用于体内CAR-T领域。”但在当时，大家对体内CAR-T的认识还很不足，和目前火爆的情形截然不同。

“天价神药”，“一次静脉输注，无需重复给药”，近年来CAR-T细胞疗法成为“话题之王”；但这一疗法仍存在未被满足的临床需求。

体外CAR-T疗法需要对病人进行采血，经历19-24天的体外制备过程再进行回输，还要对患者进行清淋，目前中国市场上主流药物售价高达120万人民币。

而体内CAR-T技术的逻辑是借助递送载体，将CAR（嵌合抗原受体）基因直接递送到患者体内的T细胞，让这些T细胞在体内自主转化为CAR-T细胞，从而实现对癌症、自身免疫性疾病等的精准治疗。

“体外CAR-T疗法对于患者来说是一个高度个性化的药物；而体内CAR-T无需体外制备、无需清淋，相当于是‘off the shelf, ready to use’的标准基因治疗药物，从而大幅降低药物的成本和可及性。”

2025年，In vivo CAR-T疗法因多个重磅BD交易而备受瞩目，掀起下一代免疫细胞疗法浪潮。

今年3月，阿斯利康（AstraZeneca）以10亿美元收购比利时生物技术公司EsoBiotec，布局体内CAR-T等细胞疗法。

今年6月30日，全球制药巨头艾伯维（Abbvie）宣布以21亿美元现金全资收购Capstan Therapeutics——一家仅成立四年、核心项目刚进入I期临床的初创公司，Capstan核心研发的是以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）为载体的体内CAR-T技术。

10月10日，百时美施贵宝（BMS）宣布以15亿美元的价格现金收购体内CAR-T公司Orbital Therapeutics。BMS公司表示，“in vivo CAR-T代表了一种全新的治疗方式，有可能重新定义我们治疗自身免疫疾病的方法。”

体内CAR-T疗法持续火爆，大家也开始将眼光投射到应用广泛且充满潜力的AAV递送载体之上。在欧洲基因与细胞治疗学会年会之后的一个多月，马丽佳又受邀出席了多场会议，向学术和产业界介绍AAV为递送载体的体内CAR-T疗法。“能够明显感受到水温的变化”，马丽佳指出，“行业开始逐渐认识到体内CAR-T原本两大技术方向，慢慢变成了LNP、慢病毒、AAV的三个递送路径，围绕AAV平台的体内CAR-T技术正逐步从非共识走向共识。”

无独有偶，全球范围内一批站在技术探索前沿的初创公司也正加速布局AAV为递送载体的体内CAR-T细胞治疗。就在11月4日，诺奖得主Jennifer Doudna参与创立的美国生物技术公司Azalea Therapeutics宣布完成8200万美元的种子和A轮融资，公司将围绕靶向T细胞AAV递送技术和基因编辑技术，推动CD19-based in vivo CAR-T治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病进入临床。

过去一段时间，西湖云谷智药团队通过一系列数据，初步验证了其基于平台进化的靶向人体T细胞的AAV变体AAV-TCE001在体内CAR-T技术中的应用潜力。

首先，实验数据显示，AAV-TCE001能够高效转导原代T细胞，进化后的AAV载体感染人体T细胞的能力显著优于野生型AAV；且AAV-TCE001生成的CAR-T细胞，能够高效杀伤B细胞。

“除了有效性，对于AAV基因治疗药物一般来说会有一些concern，比如AAV靶向到不该去的地方，或者在体内的免疫原性。”马丽佳指出，团队经过早期验证，发现AAV-TCE001对比野生型AAV表现出优异的靶向T细胞特异性；且进化出低免疫原性，避免机体产生抗AAV抗性清除载体。

“实验数据让我们非常兴奋，效果远远优于天然的AAV，让我们拥有信心，AAV变体具有走向临床的潜力。”

随后，马丽佳和团队进一步展开验证。有效性方面，在肿瘤和自身免疫性疾病两个动物模型中，AAV-TCE001均表现出优异的体内CAR-T生成能力和B细胞清除能力。

安全性方面，注射后在包括肝脏在内的主要器官里，AAV-TCE001-CAR病毒拷贝数极低。AAV-TCE001显著降低100倍的肝脏病毒负担，对比野生型AAV展现出安全性的大幅提升。

为什么AAV变体能高效靶向T细胞而不是其他器官？马丽佳和团队随后用冷冻电镜解析了AAV变体的结构，发现了AAV-TCE001和人体静息T细胞表面一个非常重要的受体之间有强亲和力，从而实现高效转导。

总结来说，从目前的实验数据和动物模型看，初步证明了AAV-TCE001介导的in vivo CAR-T有极优的体内T细胞靶向性和脱肝能力，以及优秀的B细胞杀伤能力。未来不仅有望成为AI制药在基因细胞治疗领域的创新产品，也将推进AAV基因治疗从罕见病走向常见病治疗领域。

除了AAV-TCE001之外，目前西湖云谷智药平台还在比较短的时间内进化出了多个高BD潜力的组织靶向性AAV变体，例如靶向中枢神经系统、肌肉、视网膜等等。“研发永远没有止境，迭代永远没有止境，我们还是会再继续寻找更优的产品。”

马丽佳表示，预计未来1年左右，就能看到体内CAR-T的临床数据出现，届时大家对剂量、价格等就会有一个相对共识的认知。马丽佳同时强调，“当然，未来有很多不确定性，我们需要凭借扎实的临床试验、入组标准和数据，一步一个脚印。”

纵观全球细胞和基因治疗市场，根据BCC Research数据，全球市场规模预计将从2023年的72亿美元增长到2028年底的233亿美元。“细胞基因治疗赛道，中外其实在同一时间起步。我们有非常大的机会，凭借国内的知识积累、快速迭代的技术能力、强大的供应链资源和整合能力，做出真正的创新乃至反超。”

2025欧洲基因与细胞治疗学会（ESGCT）年会

在跨国MNC关注中国资产的背景下，马丽佳和团队也对未来创新竞争抱有信心。在今年9月由诺和诺德中国研发中心联合发起的「星起点」2025创新大赛上，西湖云谷智药荣获决赛榜首。

人类的基因如同一本天书，一代又一代的科学家持之以恒，推动进入“功能基因组”时代。“我们希望通过技术开发类的工作，不仅能够帮助科学家更好理解基因组，也希望开发的技术能够在医疗领域有真正的应用价值，治病救人。”

马丽佳表示，未来团队将继续探索AAV in vivo CAR-T这一创新领域，为罕见病、肿瘤、自身免疫性疾病等开发安全、高效、可及的基因治疗创新疗法，解决更多未被满足的临床需求。