从代谢类药物到闯入减重赛道，一家创新药公司的厚积薄发 | 高榕未来

从诺和诺德的司美格鲁肽（Semaglutide）到礼来的替尔泊肽（Tirzepatide），近2年减肥药物引发了公众对代谢类药物前所未有的关注。

凯思凯迪自2017年成立以来，专注研发以核受体和G蛋白偶联受体（GPCR）为靶标的代谢类创新药。

其中，凯思凯迪自主研发的1类新药CS0159口服片剂，在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）等适应症的临床试验中展现出优异的疗效和安全性，不断探索单药、多适应症的边界；核心分子也在减重领域展现潜力，诠释了不懈研发创新之后的厚积薄发。

凭借出色的临床数据，CS0159的国际化进程同样迎来重要里程碑，今年7月连续获得FDA PBC适应症的突破性疗法认定和孤儿药资格认定。针对PBC的III期临床研究正紧锣密鼓筹备，2025年下半年正式启动。

近期，凯思凯迪创始人徐华强博士分享了这一重磅管线最新的临床进展与数据，以及数据背后的底层逻辑——即**遵循新药研发的"第一性原理"，终将孕育充满潜力的候选分子。**CS0159之外，凯思凯迪有多款管线进入临床阶段，均为中美双报。

核受体和GPCR作为两大激素受体家族，影响着人体的代谢、免疫、神经、生殖等生理过程，是人体两类最重要的药物靶标。徐华强博士在核受体和GPCR的结构研究与药物开发领域已经工作了30多年，在Cell、Nature、Science等顶级期刊发表40余篇文章。

高榕创投曾于2020年领投凯思凯迪Pre-A轮，并在后续轮中继续加持。

众所周知，做创新药是九死一生。"做药和造火箭完全不一样，火箭是工程问题，可信度是99.9999%；做药的成功率却远低于此。这是因为我们面临的是黑箱问题，源于我们对生命的很多科学认知尚有不足。"

徐华强指出，新药研发需要遵循生物学"第一性原理"，即遵循人体的内在生理规律。"尤其是代谢性疾病，药物科学家要从最底层的逻辑出发——首先明确做药的目的是治疗疾病，如果某种疾病破坏了身体的内在均衡，药物的作用就是要恢复和巩固身体内的再平衡。"

以CS0159为例，这是一款基于晶体结构辅助设计获得的新型强效非甾体类法尼醇X受体小分子激动剂。法尼醇X受体（FXR）也被称为胆汁酸受体，控制胆汁酸的合成、外排和回收。过去20年，围绕这个靶点已经有20余个分子进入临床，十几家跨国药企累计投入了上百亿美金，但是许多项目都以失败告终。"目前市面上降糖药、降脂药很多，但是治疗胆汁酸失常的药几乎没有。"

徐华强认为，这需要回到源头思考。胆汁酸是帮助人体吸收营养的重要乳化剂，例如帮助吸收血脂、脂溶性维生素和胆固醇等。胆汁酸由肝脏合成，当吃饱饭的时候，胆囊里的胆汁酸就会分泌。胆汁酸代谢失常会引发多重疾病，包括糖尿病、高脂症、肠道炎症、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）等等。

但是，胆汁酸过量具有毒性，可损伤细胞，因此需严格控制其平衡。众多药企以胆汁酸受体为药物靶点，但频频失败，原因不在于临床效果，而在于安全性问题。

徐华强说道，"做药有一个成见，认为药物的半衰期一定要长、分子一定要稳定，但这就**违反了第一性原理，违背了人体固有的代谢循环规律。**调节胆汁酸代谢，对应的是饱-饿循环，时间很短。之前处于临床阶段的FXR激动剂，均有较长的半衰期。所以在临床试验中，一旦周期拉长，副作用往往比较明显。"

人体的代谢循环，来源《Nature Medicine》，2018

爱因斯坦曾说，"人类最疯狂的事情是重复一件事情，却希望得到不同的结果。"

"看到一次次的失败，我们必须正视问题。"徐华强指出，"凯思凯迪的理念是，设计的分子一定要符合胆汁酸代谢的周期，所以我们的化合物是短半衰期的，在多种动物试验中半衰期为半小时。"

凯思凯迪利用结构生物学方法设计分子，使得CS0159具有独特化学骨架和独特的药代动力学特征，能够实现脉冲式FXR激活，与胆汁酸自然波动节奏相契合。**因此，每日一次给药即可提供优异疗效，同时最大限度降低不良反应。

目前CS0159已在中美完成多个关键临床研究，针对多个适应症展现出良好疗效，有望在众多FXR激动剂中脱颖而出。

在MASH领域，CS0159已在美国完成了I期和II期临床试验，显示出令人鼓舞的疗效和安全性。MASH是一种慢性、进行性代谢疾病，主要累及肝脏。在超重或肥胖人群中，约1/3同时患有MASH。脂肪在肝脏的长期积聚会导致肝脏炎症和严重纤维化。大约20%的MASH病例会进展为肝硬化。

临床数据显示，CS0159在改善肝脏脂肪含量和肝脏纤维化方面表现出色。

徐华强强调，CS0159在人体中的半衰期仅40-50分钟，这显著提升了药物安全性。"我们在美国的临床I期试验，给药组没有一例药物相关不良事件发生（0.2mg/day到8mg/day的给药跨度）。"

2023年，CS0159获得FDA MASH快速通道资格。

CS0159的另一适应症是PBC，这是一种慢性自身免疫性肝病，近年来全球患病率攀升，该病会逐渐破坏肝内小胆管，如不及时治疗将导致肝硬化甚至肝功能衰竭，同时增加患者罹患恶性肿瘤的风险。目前约有40-50%的PBC患者对一线治疗药物熊去氧胆酸（UDCA）反应不充分，亟需更有效的治疗选择。

在国内，CS0159已完成PBC适应症的II期临床研究，表现出显著疗效和良好的安全性。CS0159独特的作用机制不仅能有效改善胆汁淤积，还能显著减轻肝细胞损伤，同时避免传统FXR激动剂的药物性肝损伤。

临床数据显示，对比去年美国针对PBC适应症获批的两款药物（Elafibranor和Seladelpar），CS0159对肝细胞功能和胆管功能的保护作用更优。

近日，CS0159相继获得FDA PBC突破性疗法认定和孤儿药资格认定，为后续全球临床开发和市场化铺平道路。

在中国，针对PBC的III期临床研究即将启动，该研究将进一步验证CS0159在更大规模患者群体中的疗效和安全性。

徐华强补充，候选分子对恢复由胆汁酸代谢失常引起的肠炎有良好效果，"还是回到本质，胆汁酸过量有毒，代谢失常会损伤肠道、引发或加重炎症。"

近2年，随着司美格鲁肽等药物的兴起，减重赛道成为关注焦点。凯思凯迪的重磅候选药物，展现出用于减重的巨大潜力。徐华强指出，"胆汁酸代谢与葡萄糖通路有很好的协同作用，因此**CS0159和其他GLP-1联合用药（Combo），潜力巨大。**我们已有的数据显示，CS0159和GLP-1小分子有非常好的协同作用。"

徐华强介绍，临床前数据显示，CS0159可以使司美格鲁肽剂量降低10倍，并达到3倍的降体重幅度；特别值得一提的是，CS0159与低剂量司美格鲁肽联合用药在减脂效果显著提升的同时，能够显著减少肌肉流失的情况。

除了CS0159外，徐华强还介绍了凯思凯迪自主建立的多肽长效缓释递送平台。众所周知，GLP-1类多肽激动剂药物需要定期注射，给药后往往会产生较高的血药浓度，可能会引发胃肠道不良反应，如恶心、呕吐。凯思凯迪的新型缓释平台通过显著降低初始突释（initial burst)，有望实现药物的长期平稳释放，使血药浓度始终维持在治疗窗口内，同时避免进入副作用风险区间。不仅能够有效减少副作用，还能大幅降低给药频率，从而显著提升患者的依从性。

除了核心管线，凯思凯迪也在积极布局新型THR-β激动剂（甲状腺激素受体β激动剂）等多条肝病和代谢管线，有望从不同角度，通过单药或联合的给药方式为代谢疾病的治疗提供新思路。

随着更多管线产品的推进，公司正在构建一个涵盖多种代谢性疾病的综合治疗平台，致力于成为该领域的全球领导者之一。

在药物研发这条道路上，凯思凯迪人始终坚守一个信念：每个生命都应该得到珍惜，每位患者都值得被全力以赴。

针对目前行业热议的创新药BD热，徐华强也坚守自己的信念，"我们只需要把眼前的事情做好，一直做一直做，相信BD自然就来了。"