“微小但伟大”的miRNA，如何让癌症在萌芽时就被发现 | 高榕「未来」

上世纪60年代初，肯尼迪总统提出登月计划后，媒体曾做过一个调查：人类登上月球与治愈癌症哪个可能性更大？当时大部分被调查者都认为，登上月球几乎是不可能的，治愈癌症看似很有希望。 事实上，人类之后不到10年就实现了登月，而癌症治疗直到今天依然面临巨大挑战。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症数据，2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例；其中，中国新发癌症病例457万例，死亡病例300万例。 近年来免疫治疗、细胞治疗等技术，已经为癌症的治疗带来曙光；但后期疗法始终存在局限性，人类攻克癌症必须从预防阶段着手，让癌症尽早被发现和诊断。 觅瑞（MiRXES）基于微小核酸（miRNA）技术，研发癌症早筛试剂盒。期望未来十年，通过让更多人以低成本、无负担的方式进行癌症早筛，从而将癌症从绝症变为可以早期拦截的慢性病。 高榕「未来」系列之二，围绕微小核酸技术如何应用于癌症早筛，我们与觅瑞联合创始人、CEO周砺寒博士进行了一次对话。

Q：什么是微小核酸，在人体中起到什么作用？ 周砺寒： 在生命科学中，微小核酸（microRNA，或缩写为miRNA）是一个非常新兴的领域，从最早在人体中被发现，到前期科研，再到临床转化，一共只经历了20年的时间。 2001年，耶鲁大学生物学家弗兰克·斯莱克（Frank Slack）教授首次在人体内发现微小核酸，弗兰克教授也是觅瑞的科学顾问。 顾名思义，微小核酸在RNA家族里是非常袖珍的存在，长度仅约22个核苷酸；但微小核酸是基因表达的重要调控因子，管控着人类和动植物生老病死的整个过程，可以说是"Working anytime anywhere"。 作为在动植物细胞中广泛表达的内源性小分子非编码RNA，微小核酸参与了细胞增殖、分化、凋亡等众多过程，在肿瘤的发生、发展和转移过程中起着关键作用。 我们有幸在2003年就进入微小核酸的基础科研领域。我和觅瑞的联合创始人邹瑞阳，师从新加坡国立大学朱兴奋教授。微小核酸非常难检测，最早弗兰克教授用了非常复杂的检测技术。朱兴奋教授建立了东南亚第一家qPCR（实时荧光定量聚合酶链式反应）核酸检测实验室，探索微小核酸的检测技术。 2010年，课题组得到了新加坡科技研究局的孵化，成立了微小核酸临床标志物研发中心，推动微小核酸的PCR检测技术走向产业化。 Q：对微小核酸的研究，可以应用在生命科学的哪些领域？ 周砺寒： 微小核酸能调节人类近1/3的基因，被称为基因表达的"微调器"，其功能涉及到多种生理病理过程，例如发育过程调节、抵抗病毒入侵、动物免疫功能调控、各器官/系统疾病以及肿瘤的调控。 因此，从原理上看，微小核酸在肿瘤、心血管疾病、代谢性疾病（如糖尿病等）、免疫疾病、神经类疾病、传染病等领域，未来都有临床应用的空间。最初我们的团队通过对比癌症细胞和正常细胞微小核酸含量的差别，优化癌症亚型的分型以及帮助药企发现新的药物靶点。 后来我们想到，如果在血液中也能准确检测出癌症相关的微小核酸，癌症可能在更早期就被发现和治疗。 这一发现令我们无比兴奋。2014年，我们正式成立觅瑞，在全球范围内推广微小核酸PCR检测技术的商业化应用，与此同时进入微小核酸在癌症早筛方面的应用。

Q：利用微小核酸技术开展癌症早筛，为何让您如此兴奋？ 周砺寒： 首先目前全球范围内，癌症的发病率越来越高。预计2040年，全球每年有接近4000万的新发癌症，其中一半将在亚洲发生。 今天大部分的癌症病人，包括我自己的家人，在发现患癌的时候已经进入晚期，治疗手段很有限。我们知道，癌症如果能够在早期被发现，是可以被治愈或有效控制的，因此癌症早筛、早诊的重要性不言而喻。 前面我们已经提到，微小核酸表达异常与肿瘤的发生、发展有着密切的关系。在早期癌症病人的血液中，微小核酸的含量是远远高于DNA或蛋白质的。 此外，由于微小核酸在血液中以核酸-蛋白复合物形式存在或包被于外泌体当中，令其可耐受反复冻融和极端pH环境，不易被降解，具有良好的稳定性。因此，微小核酸是比较理想的肿瘤标志物。 基于微小核酸在生物学上的独特意义，可以通过觅瑞独有的检测方式，检测受检者外周循环血中特定微小核酸的表达水平是否在正常范围内，从而筛查出是否患有某类癌症，以很高的灵敏性发现小的病灶。 Q：对比以往的癌症早筛方式，通过微小核酸检测的方法有哪些优势？ 周砺寒： 在全球范围内，癌症筛查通常是通过影像学或者其他侵入性手段开展的。 大约40年以前，荷兰首先开展了基于影像技术的乳腺癌筛查。此外，还有大家比较熟悉的通过胃镜、肠镜做胃癌和直肠癌筛查。但胃镜、肠镜并不适合在健康人群中大规模应用，首先因为体验非常不好，其次会为医疗系统带来负担。 随着老龄化加剧，以及癌症发病率上升，我们需要通过无创的方式更加精准地检测癌症。 近年来，全球有诸多科学家和企业，进入肿瘤液体活检领域。血管是人体的内部高速公路和主要通讯渠道，激素和细胞因子等信号分子被分泌并释放进入该通道。通过检测这些信号分子，可以轻松地以非侵入性方式获得待测样本，来评估患者的健康状况。 过去20年，我们去医院做血检，检测的主要是蛋白质类肿瘤标志物。但是蛋白质类肿瘤标志物的检测灵敏度较低，基本上癌症要发展到III期、IV期，有非常大的病灶，蛋白质肿瘤标志物才会有比较高的表达。 相比于蛋白质标志物，微小核酸表达异常在机体内出现得更早，且含量更高。 因此，全球癌症早筛领域的头部玩家，已经逐渐从传统的血液蛋白标志物，更多转向了核酸标志物的研究。 Q：通过微小核酸进行检测，技术难点在哪？ 周砺寒： 微小核酸是理想的肿瘤标志物，但难点在于微小核酸是人体基因片段中非常小的存在，必须要有非常精准的技术才有可能进行有效检测。目前全球范围内，真正可以基于微小核酸做癌症早筛的企业不超过4家，觅瑞是其中之一。 我们提出了将脱氧尿嘧啶结合的RT寡核苷酸，与二级结构和半嵌套实时PCR结合的新方法，并在此基础上，研发出成本低、准确度高且可以大范围入院使用的癌症早筛试剂盒。 Q：2019年，觅瑞自主研发的全球第一款血清胃癌分子诊断试剂盒GASTROClear™已经在新加坡获批上市，其检测实际准确率表现如何？ 周砺寒： 理论上，胃镜100%可以帮助发现早期癌症；但是胃镜筛查经过20多年的应用，因为受到医生经验等因素影响，早期癌症发现率为70%-85%。通过检测血液中蛋白肿瘤标志物，早期癌症发现率是20%-30%。

觅瑞自主研发的全球首款血清胃癌分子诊断试剂盒GASTROClear™

觅瑞在新加坡开展了一项包括了5000多例胃癌无症状中风险人群的前瞻性队列研究，研究结果表明，我们的诊断试剂盒，对于Ⅰ期胃癌的检出率为87%；对于高级别上皮内瘤变等癌前病变，检出率可达60%。也就是说，**通过我们的产品来检测疾病相关的特定微小核酸，对于早期胃癌的诊断，已经十分接近筛查胃镜的检出率。**考虑到血液检测方法更便捷，侵入性更低，因此有望成为中高风险人群癌症筛查的理想方案。

Q：除了胃癌，觅瑞接下来还会推进哪些癌症的早筛产品管线？整体的业务布局有怎样的规划？ 周砺寒： 下一步的规划，我们将继续全力以赴，推进肺癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌以及多癌检测等癌症早期诊断产品管线。希望通过我们的努力，未来5-10年，面向全球发病率最高的6类癌症，可以通过检测血液中的微小核酸，进行癌症的早筛早诊。 从全球范围内看，经过20年的研究和转化，新加坡、日本、美国、中国四个国家在微小核酸应用上走在最前沿，都已经有了前期的临床应用。 2016年，觅瑞从杭州开始布局国内市场，将前沿技术带入国内。目前觅瑞在杭州设有大规模的研发和生产团队，并在天津建立了临床医学检验实验室，布局了胃癌、肺癌等癌种的诊断产品管线。我们期望把新型的检测试剂盒带入国内，销售到实验室、医院、体检中心，以更加平价、亲民、容易使用的方式进入到人们的生活中。 除了癌症早筛，我们也会基于觅瑞自主研发的微小核酸技术平台优势，拓展到心血管、代谢和传染病等疾病的研究和临床诊断应用中。 Q：预计何时，基于微小核酸检测的癌症早筛，能够在公众中比较大规模的普及？ 周砺寒： 在全球经历新冠疫情之后，让大家意识到，利用核酸和PCR检测技术可以对疾病早发现、早诊断，从而防止疾病加剧。这一理念已经深入人心。 此外，受新冠疫情的影响，全球建立了大量的PCR实验室。新冠之前，符合临床诊断要求的PCR实验室数量很少，以中国为例，以往只有一二线城市的三甲医院才有。今天，PCR实验室已经深入到三四线城市，甚至走进了乡村。 而觅瑞微小核酸技术平台最初的设计，就是能够应用于主流常见的PCR技术平台。新冠之后，这些基础设施也可以沿用到其他疾病的诊断和检测上。相信未来5-10年，核酸检测可以完成在全国的布局，覆盖90%以上的国人。我们也希望，未来在有PCR实验室的地方，都可以完成基于微小核酸检测的癌症筛查。

Q：这么多年来，始终在微小核酸这一领域去探索，坚守的底层动力是什么？

周砺寒： 生物科技，是一条非常漫长的道路，一定要耐得住寂寞。可以说，觅瑞团队完整经历了过去近20年，微小核酸PCR检测技术从研发、优化，到临床前期研究，再到癌症早筛试剂盒定型、生产、分析验证和临床获批的整个历程。走过这样一段历程，才真正体会到所谓的十年磨一剑。

其中失败的实验，比成功的要多得多。但尽管艰难，却非常值得。把最开始实验室的一项技术，打造成一款今天能够进入临床进行早诊早治、拯救病人的产品，非常有意义，再苦再累也没有关系。

我个人的期望，未来10年内，通过微小核酸在癌症早筛上的应用，将癌症从绝症变为可以早期拦截的慢性病。

Q：如何看待科研者创业的挑战和成功关键？

周砺寒： 做科研者和企业家本质没有那么大的区别，两者都是迫切希望解决一个问题。做科研的时候，考虑更多的是如何从技术上解决；从科研向商业转化的时候，会从不同角度思考问题。

例如我们做癌症早筛产品，我们会思考，普通民众或医生，更想要的是更加准确、方便、平价的检测方式。背后是用蛋白质、DNA、微小核酸或其他任何技术，他们并不关心。因此我们希望在商业化道路上，跳出实验室内做研发的思维定势，从用户体验角度去考虑，思考如何把产品做得更加亲民、方便、稳定，把用户体验做得更佳。

过去7年，我也从一个科学家的思维进入到产品设计的思维，将技术性思维转化为用户思维，真正从老百姓角度来考虑这件事，从用户的眼睛中，去思考我们的产品、检测流程乃至最后的报告应该长成什么样子。

Q：管理一家生物技术企业，有哪些经验与体会？

周砺寒： 生物技术领域，从产品设计到应用，往往需要经历5-10年的研发周期。因此我最深的感触是，一家生物技术公司成功与否，相较于技术和资金，能够吸引团队、留住人才，才是公司胜败最重要的一环。

如何能够吸引到优秀人才，并激励大家为了同样一个目标去奋斗？不管是研发、生产、质检还是商务等任何一个岗位，大家必须要有同样一个目标，即打造全球领先的微小核酸检测平台。

为此，觅瑞公司内部非常透明，我们的技术研发方向、在研产品管线、临床项目进度、海外业务布局进展，所有的进程，整个团队从上到下都是清晰知道的。

此外，我们也思考如何借助全球各地运营团队在当地的本土优势，把觅瑞打造成一家全球化的领先企业。我们鼓励不同区域的团队可以互动，如国内研发岗可以调岗到美国、日本，新加坡的生产岗可以调岗到杭州。

通过团队无缝交流和完全透明的机制，让大家更好凝聚起来，实现我们共同的愿景。