几千万一台的冷冻电镜，水木未来要用“AI+国产化”把价格打下来 | 高榕未来

在艰难的药物研发旅程中，底层生命结构的突破性发现和基础科研工具的突破，是照亮药物科学家和药企前路的北极星，冷冻电镜和结构生物学就是其中之一。

冷冻电子显微镜（cryo-EM，简称冷冻电镜） 是生命科学领域的"哈勃望远镜"。通过对经快速冷冻的生物大分子样本进行"拍照"和解析，让科学家可以直接"看见"接近天然状态的分子结构并理解功能机理，在过去10年里彻底改变了结构生物学，并进一步对新药研发、疾病防治等领域产生巨大的推动作用。

不过，高端冷冻电镜的技术壁垒和研发成本极高，如同把多个高精尖系统拧成一台机器，背后包括精密的电子光学系统、计算成像系统、低温样品台系统和探测器系统等。目前国际上一台300kV高端冷冻电镜的售价高达5000~8000万元，只有顶尖大学、研究所和少量跨国药企可以负担；发展至今，全球300/200kV高端冷冻电镜的总数也不过800余台。

2017年，冷冻电镜技术获得诺奖；同年，水木未来在北京市科委、清华工研院的支持下正式创立，开启了国产高端冷冻电镜的产业化进程。

水木未来的联合创始人、科学顾问委员会主席、清华大学生命科学学院王宏伟教授，是国内冷冻电镜领域的领军人物之一，多年来一直致力于冷冻电镜方法学的开发和电镜系统的国产化、智能化。

除此之外，水木未来还集结了生命科学、精密仪器、粒子物理和人工智能多个领域的专家，从建成商业化冷冻电镜服务平台、助力科研和药物发现开始，到攻坚新一代国产高端冷冻电镜的自主研发，逐步打造国产高端仪器创新平台。

今年，水木未来成功推出新一代AI+冷冻电镜图腾TOTEM 300，作为对标国际顶配设备的国产化成果，在性能达到全球领先水平的同时实现成本大幅降低；凭借AI技术的深度整合，也重新定义了新一代智能化高端仪器。

近期，水木未来联合创始人、CEO郭春龙在高榕创投医疗Demo Day上，分享水木未来如何率先走通高端冷冻电镜的国产化之路。 高榕创投曾于2020年参与水木未来天使轮融资。

早在20世纪70年代，科学家们就提出了冷冻电镜技术的原理和方法。

简单来说，冷冻电镜的原理是先将蛋白质等样本快速冷冻至液氮温度，保持其自然构象；再在真空环境中用电子束穿透样本，通过探测器捕捉不同角度的2D"阴影照片"；最后用算法对海量图像分析、叠加，还原出分子的3D结构。对比X射线晶体学，冷冻电镜无需让样本结晶，能直接观察天然状态下的分子，特别是膜蛋白、病毒等难以结晶的分子。

"2013年是冷冻电镜的分水岭，迎来了分辨率革命。"**2013年12月5日，美国加州大学旧金山分校程亦凡与同事David Julius两个实验室合作，采用单电子计数探测器，以近原子分辨率（3.4Å，1Å=0.1nm），确定了在疼痛和热知觉中起中心作用的一种膜蛋白TRPV1的结构。

郭春龙指出，这一振奋人心的成果，引爆了冷冻电镜应用的增长，可实际应用到新药研发当中。

近年来，冷冻电镜被广泛应用，例如药物科学家利用冷冻电镜技术解析和研究G蛋白偶联受体（GPCRs），彻底变革了GPCR的药物发现。GPCR是一个庞大而多样的跨膜蛋白家族，在多个生理过程中（包括内分泌代谢途径）发挥着至关重要的作用；GPCR已成为代谢性疾病的重要靶点，包括肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等。

近年来，在清华大学等高校和科研院所的推动下，中国冷冻电镜的增长速度远超世界平均水平，清华在2009年引入我国第一台高端冷冻电镜，到2024年已经有150台。但因为高昂的设备和配套成本，对于科学界来说依然是金字塔塔尖；且横向对比来看，美国拥有全球一半以上的冷冻电镜分布，中国拥有率仅有14%。

水木未来成立之初，从引入高端冷冻电镜进场开始，提供生物大分子结构解析服务，以及基于结构的分子发现和药物研发的综合业务。

"2019年，水木未来联合北生所、清华高精尖结构生物学中心，引进亚洲首台300kV商用高端冷冻电镜；今天，公司运营8台300kV高端冷冻电镜，成为全球最大的商业化冷冻电镜平台，服务了1000多家高端实验室、跨国药企和创新药企。"

郭春龙介绍，目前在水木未来的冷冻电镜平台上，已经能够实现1.2Å的最佳分辨率，这意味着可以满足绝大部分生物医药领域的应用需求，"分辨率达到1.8Å，就能够看清生物大分子里每个氢原子的精确位置"。

基于冷冻电镜集群、药物研发平台和AI技术，水木未来在药物发现上逐步释放潜力。例如水木未来全球首次成功获取了新一代肥胖靶点GPR75的高分辨冷冻电镜结构，大幅提升了小分子药物发现和优化效率，有机会研发超越司美格鲁肽的新一代减肥小分子药物。

在提供科研服务之外，水木未来重视基于平台积累底层微观层面的结构生物学数据库。"进入AI时代，企业的一大竞争力在于能否在某个领域积累最原始的高质量数据。"

郭春龙在分享时强调，"AI时代的高端科研仪器，国产化、智能化、云端化是大趋势，降低成本才能上量，同时大幅提升单台电镜的效率，进一步积累大规模结构生物数据库来训练新一代生命科学AI模型。"

目前国内冷冻电镜制造行业存在卡脖子风险，亟需发展国产能力。 郭春龙指出，迫切性和必要性表现在几个方面：1）所有冷冻电镜设备软件硬件均被国外品牌垄断；2）国内尚无冷冻透射电镜的上游制造产业能力；3）下游重点科研单位依赖于进口冷冻电镜来推动重要的生命科学及材料科学相关研究；4）国外冷冻电镜的采购门槛高，存在卡脖子风险。

水木未来从2019年开始，从核心部件、耗材、软件到整机硬件逐一推动攻克，在今年完成了首台国产300kV高端冷冻透射电镜样机的研发，将其命名为"图腾TOTEM 300"，为中国高端仪器的真正创新踏出关键一步。

经过一年多的公开测试，TOTEM 300的分辨率达1.4Å，性能和稳定性达到海外进口顶配产品水平，并受到多位来自清华大学、西湖大学等高校和科研机构专家的认可。

未来，**"水木未来的目标不仅是替代进口设备，更要重新定义新一代智能化高端仪器。"**通过AI技术的深度整合，TOTEM 300将冷冻电镜的智能化水平提升到了全新高度，未来将持续赋能原子级制造、精准医疗等前沿领域。

郭春龙强调，更长远的意义在于，通过TOTEM 300的研发，水木未来建立起了从软件、耗材到硬件的冷冻电镜研发生产全链条能力。

• 软件：AI驱动的端到端全流程解决方案

水木自主研发的SMART软件和计算平台是全球第一个完整的端到端AI驱动的冷冻电镜结构解析工作流平台，大幅提升结构解析效率。从最开始数据收集到最终的三维建模，水木未来第一次商业化地将完整的工作流全部打包，不再依赖海外软件，确保数据安全。

借助众多的AI深度学习算法，SMART平台显著提高了整个冷冻电镜数据分析过程的效率，用更少的时间和数据生成更高分辨率的模型。

• 核心部件：新一代电子探测相机

冷冻电镜的核心部件之一电子探测相机，经过20多年的发展，已经从最早的间接电子探测器、单片集成式像素探测器向混合式技术迈进。混合式像素探测器的优势主要有两点，第一是动态范围更大，第二是成像速度快，每秒能够生成几万乃至十万帧以上的照片。

水木未来联合清华大学开发了新一代的超高速4D STEM相机，从探测器仿真、读出芯片设计、晶圆倒装到探测器装配，全部实现了自主研发。

• 耗材与冷冻样品制备：超越海外同类产品

在耗材方面，王宏伟教授团队推出了创新耗材GraFuture™，基于新一代氧化石墨烯载网克服制样难题。技术指标超越海外同类产品，系列特种电镜耗材产品和结构解析服务销往全球300多个顶级实验室。

冷冻电镜领域的制样设备过去20年时间基本被海外产品垄断。水木未来联合清华大学生命学院和精密仪器系，推出新一代基于电喷技术的冷冻制样机ESI Cryostar，有望在今年下半年上市，制样成功率和成本对比今天市场上的主流产品有很大优势。

• 硬件创新：超高压叠层成像冷冻投射电镜

国产冷冻电镜想要弯道超车，需要新的架构突破。目前就有一个机会摆在面前，即利用新一代的超高压叠层成像算法，结合最新一代的超高速4D STEM相机，用算力换硬件，有机会大幅降低透射和冷冻电镜电子光学复杂度的同时进一步提升分辨率。

• 向400kV发起挑战

今天冷冻电镜主流还是在单颗粒的层面进行重组蛋白的结构解析；未来真正大的潜力是用冷冻电镜去解析分子的原位结构，让科学家在"活的细胞"里看到分子的相互作用。很多情况下样品的厚度要求更高的电子电压去穿透样品，因此行业也期待400kV乃至更高加速电压的冷冻电镜早日问世。

水木未来正在联合多个机构和企业共同推动全球首台400kv面向原位解析的超高压冷冻电镜，针对更厚切片样品，提升人类认知生命微观结构能力。

冷冻电镜给予我们"看见"的能力，这种"看见"正是破解生命奥秘、攻克疾病的关键；水木未来和团队，也正"看见"创新和智能化的力量，持续推动科研创新与产业升级。