小核酸药物迎来大时代，昂拓生物：首创反义核酸上调技术点亮治愈新篇 | 高榕未来

近年来，RNA靶向疗法和小核酸药物因高度靶向性和治愈潜力而备受关注。RNA疗法的核心逻辑是通过人工设计的核酸分子（如ASO、siRNA），靶向细胞内的RNA（主要是mRNA）并调控其表达，在蛋白质翻译前端发挥作用，从而实现对疾病的干预与治疗。

成立于2022年的昂拓生物（Arnatar），由全球核酸药物领域顶级科学家团队创立，专注于新型反义核酸技术和RNA靶向药物研发。

公司已搭建拥有自主知识产权的突破性核酸药物双模态平台DARGER™，使得昂拓能够实现"两条腿走路"、开发两类RNA药物：一方面通过同类最优的siRNA基因沉默技术，让致病基因沉默；另一方面创新性地整合了全球首创的蛋白表达上调型反义寡核苷酸（ASO）技术，恢复关键蛋白功能，为此前无药可治的疾病开辟全新的治疗路径。

公司研发管线覆盖心血管代谢、肝脏、肾脏和中枢神经系统疾病，聚焦医疗需求高度未被满足的领域，包括常见病和罕见疾病。

高榕创投曾于2024年参与昂拓生物A轮融资。近期，昂拓生物创始人、首席执行官梁雪海博士在高榕创投联合普华永道组织的生物医药创新项目Demo Day上，分享了昂拓独特的反义核酸技术与创新药开发策略。目前，昂拓生物正在推进B轮融资。

梁雪海博士是RNA靶向治疗领域的知名专家，拥有25年以上反义核酸技术创新经验，曾在ASO领域先驱企业Ionis担任研发领导职务。

创新反义核酸技术，实现蛋白表达"上调"

RNA的突变或异常表达常常致病。反义核酸分子可以被设计成特异性地靶向RNA，以调控其功能和蛋白表达，从而实现个性化药物的设计。近年来十余种反义核酸药物（Antisense drugs）的成功和获批，宣告了RNA靶向治疗的时代来临。

其中，反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide，简称ASO）是人工合成的短链核酸分子（通常为15-30个核苷酸长度），作为一种**"精准药物工具"**，可通过不同机制调控基因表达，既可以"沉默基因"，也可以"上调基因"。

梁雪海指出，"提到小核酸药物，可能大家更多想到的都是下调，即减少蛋白的表达；昂拓生物成功开发了一条全新的反向道路，即利用ASO去增加蛋白的表达。"

许多疾病（包括肝脏、肾脏及中枢神经系统疾病）由单倍体不足引起，即一个正常等位基因无法产生足够的蛋白质。

mRNA翻译成蛋白质，是mRNA携带遗传信息来到细胞质，核糖体开始扫描、找到起始密码子随即开始翻译的过程。"这个过程是一个蛋白翻译的限速步骤，这给了调控的空间，即利用ASO去靶向特定的mRNA，以提高mRNA翻译的效率，从而在不改变mRNA水平的情况下增加蛋白的表达。"

梁雪海介绍，昂拓生物ASO上调技术——ACT-UP1独特性地设计了两个功能区。一是传统的ASO，通过碱基配对靶向特定目标mRNA；另一方面，ACT-UP1 ASO可以去招募细胞内高效翻译起始所需的蛋白，有效"激活"靶向的mRNA，增强其翻译的效率，达到增加特定蛋白水平的目的，这也是昂拓的核心技术所在。**

梁雪海指出，"昂拓利用这一技术，已经探测了几十个不同的靶点，蛋白表达的增强效果都非常好。理论上， ACT-UP1 ASO可以靶向任何一个靶点，前提只需要细胞里有一个有功能的mRNA。这会大幅拓宽治疗领域，特异性也非常高。"

当然，除了布局独特的ASO上调平台，昂拓生物也拥有超高活性siRNA技术，能够实现基因沉默。在平台基础上，昂拓布局了一系列FIC和BIC管线，包括下调和上调方向。

昂拓生物核酸药物双模态平台DARGER™

之所以能够在过去3年时间内快速构建起技术平台，源于昂拓生物的核心团队在业界的多年积累，创始团队成员曾在ASO领域先驱企业——Ionis担任研发领导职务。此外团队也囊括拥有多年RNA Biology、药物靶点选择、小核酸化学合成经验的业界资深专家。

两大ASO上调蛋白管线进展卓越

截至目前，昂拓生物基于平台开发的两大ASO上调蛋白管线取得了卓越进展。其中，上调蛋白候选药物ART4治疗阿拉杰里综合征（ALGS）的IIT临床试验已于2025年9月完成首组患者给药，并获美国FDA孤儿药及罕见儿科疾病资格认定，凸显其作为变革性疗法的潜力，预计2026年1月提交新药临床试验申请（IND）。

上调蛋白治疗多囊肾（ADPKD）的候选药物ART5临床前结果表明具有逆转囊肿的潜能，预计2026年第二季度初提交IND。

上调蛋白候选药物ART4：从根本上治疗疾病

ART4基于昂拓生物的ACT-UP1技术开发，通过上调ASO增加蛋白来治疗阿拉杰里综合征（ALGS）。ALGS是一种罕见的、危及生命的多系统疾病，主要影响肝脏、心脏和肾脏等系统。这一疾病的发病机理非常清晰，约95%的ALGS病例由Jagged-1（JAG1）基因的单倍体剂量不足突变引起，导致JAG1蛋白水平不足、是健康人的一半或以下，并造成肝脏胆管发育异常，胆汁酸水平升高，进而引发肝损伤及其他器官损伤。

针对这一疾病，目前尚未有好的治疗方法，获批的小分子药物马瑞沙巴特口服溶液（Maralixibat）是以止痒为终点的，对伤害的器官没有帮助。

**ART4有望通过ASO增加蛋白的表达，成为首个针对ALGS根本致病原因的有效治疗药物，实现从"对症治疗"到"疾病修正治疗"的跨越。

根据临床前研究，在ALGS小鼠模型中，疾病小鼠的功能性JAG1蛋白表达是正常小鼠的一半。通过皮下注射ART4，每周一次、共3次给药，1个月的时间小鼠JAG1蛋白增加40%，与此同时胆管发育恢复，肝功能也显著改善（胆汁酸水平下降40%多，丙氨酸氨基转移酶ALT、天冬氨酸氨基转移酶AST水平均改善）。梁雪海指出，"这证明ART4的技术思路是正确的，JAG1蛋白减少确实是致病的真正原因；通过提升其蛋白水平，就能够起到治疗的效果。"

因为独特的作用机理，ART4有三个方面的差异化优势：一是疗效更优，二是安全性更好，三是给药更便捷。

**上调蛋白候选药物ART5：拥有逆转囊肿的潜能

昂拓生物的另一候选管线ART5用于治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）。常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是一种进行性遗传性疾病，疾病负担重。

2025年，诺华以17亿美金收购了一家单管线的肾脏疾病miRNA药物研发公司，主要资产Farabursen即为针对ADPKD的靶向microRNA-17的ASO，以间接增加蛋白表达。但这一管线因为靶向microRNA-17，此miRNA可以调控几百个mRNA，所以在抑制microRNA-17之后可能同时会调整其他很多蛋白。

回到致病原理，约85%的ADPKD由PKD1基因（编码PC1蛋白）突变引起，还有百分之十几由PKD2基因突变引起。由PKD1基因突变造成的病人，人数大、发病早、症状也更重，到末期需要透析或者肾移植。目前市面上唯一的药物是小分子抑制剂，肝毒性非常大。

ART5通过特异性上调PKD1治疗ADPKD，特异性好，降低脱靶风险，同时具有长效性，支持每1-2个月给药一次。更为关键的是，有潜在逆转囊肿的可能。**

梁雪海介绍，根据小鼠胚胎肾脏模型，先通过人为诱导囊肿来模仿疾病发展过程，经ART5治疗之后，囊肿肾脏中的PC1蛋白增加约50%，囊肿数量显著减少。"这一结果说明，与之前的研究一致，恢复PC1表达可以逆转囊肿生长。"

从罕见病到慢性疾病，ASO技术未来可期

上述两个管线主要是针对基因突变引发的罕见病。梁雪海强调，ASO技术未来可期。

一方面，由于单倍体不足引发的疾病很广泛。基于人类疾病研究，目前已知约300或更多个基因存在单倍体不足风险。且许多单倍体不足疾病累及中枢神经系统及其他器官，例如SON引发肾脏异常及肾脏发育缺陷。

此外，"ACT-UP1技术不仅可以用于治疗罕见病，对很多慢性大病也有很大潜力"，比如代谢方面的疾病，关键蛋白无突变但逐渐减少，可以用ASO去增加蛋白来干预疾病进程。

昂拓生物的技术蓝图，正勾勒出RNA医药时代的无限想象，推动RNA疗法从 "对症" 到 "对因"的范式革新，用生命密码解锁治愈新篇。